Рост числа патогенов, устойчивых к противомикробным препаратам, побудил ученых к широкомасштабным поискам новых лекарств. И хотя в последние годы было открыто множество антимикробных молекул, редко можно найти антимикробные препараты с совершенно новыми механизмами действия. Теперь ученые открыли новый антибиотик — лассо-пептид под названием лариоцидин — и у него есть особый механизм действия, который делает его первым из совершенно нового класса антибиотических соединений ( Nature 2025, DOI: 10.1038/s41586-025-08723-7)
Джерри Райт, биохимик из Университета Макмастера, который руководил исследованием, говорит, что лариоцидин был обнаружен в бактерии под названием Paenibacillus , которая была «выращена из образца почвы, который мы получили здесь, в Гамильтоне, с заднего двора моего техника».
Он говорит, что для поиска новых лекарств для борьбы с растущей устойчивостью к противомикробным препаратам ученые должны «искать более необычные или упускаемые из виду источники антибиотиков». Поэтому команда выращивала бактерии, обнаруженные в этом образце почвы, в течение целого года, чтобы дать возможность более редким, медленно растущим бактериям размножиться, прежде чем фракционировать бактерии для поиска противомикробных соединений. Этот процесс привел к открытию группой пептида лассо, который проявлял широкий спектр антибиотической активности и был эффективен в уничтожении как грамположительных, так и грамотрицательных патогенных бактерий, а также микобактерий, связанных с возбудителями туберкулеза.
Лассо-пептиды — это белки, структурированные как кольцо аминокислот, содержащее одну изопептидную связь. Хвост аминокислот выходит из этой связи и пронизывает край кольца и отверстие в центре. Эта отличительная форма лассо и есть то, в честь чего была названа группа пептидов. Многие лассо-пептиды проявляют некоторую антимикробную активность, но лариоцидин уникален тем, что он убивает бактерии, связываясь с бактериальной рибосомой.
Лариоцидин связывается с аминоацильным сайтом в рибосомах, говорит Райт. «Это акцепторный сайт, где связывается новая аминокислота, содержащая транспортную РНК [тРНК]». И когда лариоцидин связывается с этим сайтом, рибосома не может правильно прочитать кодоны в информационной РНК, тем самым вызывая неправильную трансляцию белков. Это способ действия, никогда ранее не наблюдавшийся в антимикробном соединении, и Райт надеется, что лариоцидин сможет преодолеть антимикробную резистентность в клинических условиях.
Дэвид Крейк , ученый, изучающий пептиды и белки в Университете Квинсленда, говорит: «Непреодолимые антибиотики стали иллюзией, поскольку многие антимикробные пептиды, несмотря на первоначальные обещания, не смогли предотвратить резистентность. Однако предполагаемое двойное действие этих нитевидных пептидов, нацеленное на 30S рибосомальную субъединицу и аминоацил-тРНК, может дать некоторые перспективы в борьбе с резистентностью».
Райт и его команда продолжили структурный анализ лариоцидина тестированием на линиях человеческих клеток. Они обнаружили, что лариоцидин эффективен в уничтожении штаммов патогенных бактерий Acinetobacter baumannii , устойчивых к множественным лекарственным препаратам и карбапенемам , не оказывая при этом токсического воздействия на человеческие клетки. Райт говорит, что отсутствие токсичности для человеческих клеток объясняется тем, что человеческие рибосомы просто достаточно отличаются от бактериальных рибосом, и лариоцидин не может с ними связываться. Затем команда заразила мышей A. baumannii и обнаружила, что 100% мышей, обработанных лариоцидином, выжили через 48 часов после лечения, тогда как ни одна из контрольных мышей не выжила так долго.
«Несмотря на три десятилетия исследований по открытию пептидов лассо, это исследование представляет собой первый отчет об их тестировании in vivo», — говорит Крейк. Он добавляет, что успех в мышиной модели «демонстрирует коммерческий потенциал этого класса пептидов».
Райт и его коллеги сейчас изучают, как модификация лариоцидина может привести к получению других интересных антимикробных соединений. «Я думаю, что мы наткнулись на золотую жилу в поисках новых антибиотиков, направленных на рибосомы, которые на самом деле довольно новы, и мы действительно взволнованы этим», — говорит он. Но может пройти еще некоторое время, прежде чем любой из этих потенциальных препаратов попадет в клиническую практику.
Райт говорит, что эта работа была бы невозможна без «трансграничного сотрудничества между нашей группой и командой Иллинойсского университета в Чикаго», и что она показывает, как «синергетические навыки и финансирование исследований объединяются, чтобы помочь решить некоторые из этих крупных проблем, с которыми мы сталкиваемся как общество».
фото: Ученые обнаружили лариоцидин — новый антибиотик с уникальным механизмом действия — выращивая образец почвы в лабораторных условиях в течение года. (Источник: Shutterstock)
C&EN , 2025 , 103 ( 9 ) , стр. 3, 7 апреля 2025 г.