Транслокации — это хромосомные ошибки по типу «вырезать и вставить», которые приводят к развитию многих лимфом — разновидности рака крови и шестой по распространённости форме рака в целом. К ним относится мантийноклеточная лимфома — редкий, но агрессивный подтип, который диагностируется примерно у одного из 100 000 человек в год.
Известно, что транслокации вызывают рак, изменяя активность генов вблизи точек разрыва, где хромосомы разделяются и воссоединяются. Например, транслокация может случайно разрезать ген пополам, подавляя его активность, или создать новые гибридные белки, которые способствуют развитию рака.
Исследование, опубликованное в журнале Nucleic Acids Research, демонстрирует новый способ, с помощью которого транслокации способствуют развитию рака. Транслокация, наиболее часто встречающаяся при мантийноклеточной лимфоме, перемещает мощный регуляторный элемент в новую область человеческого генома, где его новое положение позволяет ему усиливать активность не одного, а сразу 50 генов.
Открытие этого механизма перестройки генома показывает, что традиционное внимание к нескольким генам в точках разрыва хромосом слишком узконаправленно. Исследование также значительно расширяет список потенциальных мишеней для лекарственных препаратов при мантийноклеточной лимфоме, от которой нет известного лекарства.
«Мы не ожидали, что одна-единственная транслокация повысит экспрессию почти 7 % всех генов на одной хромосоме. Последствия гораздо серьёзнее, чем мы ожидали. Кроме того, мы выявили новые гены, вызывающие рак, каждый из которых представляет собой новую потенциальную терапевтическую мишень», — говорит доктор Рене Бикман, автор исследования и научный сотрудник Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне.
При мантийноклеточной лимфоме участок 14-й хромосомы меняется местами с участком 11-й хромосомы. Регуляторный элемент гена под названием IGH-энхансер, который в здоровых В-клетках обычно повышает активность выработки антител, оказывается рядом с CCND1 — геном, который помогает клеткам делиться. Энхансер воздействует на CCND1 так, как если бы это был ген, кодирующий антитела, повышая его активность и провоцируя развитие болезни.
Предыдущие исследования показали, что одного лишь повышения экспрессии CCND1 недостаточно для запуска процесса образования мантийноклеточной лимфомы. Чтобы понять почему, учёные сначала создали транслокации в клетках в лабораторных условиях. Они использовали CRISPR, чтобы воспроизвести точный разрыв хромосомы, наблюдаемый у пациентов.
«Мы создали систему для генерации транслокаций в здоровых В-клетках. Поскольку это модифицированные клетки, мы можем проводить эксперименты, которые технически или этически невозможны при использовании тканей пациентов, что делает эту модель действительно полезной для раннего выявления заболеваний», — объясняет доктор Розер Заурин, соавтор исследования.
Эксперименты показали, что более пятидесяти генов по всей длине 11-й хромосомы стали гораздо более активными после транслокации. Транслокация повлияла на активность генов в пределах 50 миллионов пар оснований, что значительно больше, чем считалось ранее. То, как ДНК сворачивается внутри модифицированных клеток, объясняет, почему транслокация затрагивает сразу множество генов.
«ДНК образует петли внутри клеток. Это то, что сближает два сегмента ДНК, которые находятся далеко друг от друга в двумерном пространстве, в трёхмерном пространстве. Транслокация перемещает сильный энхансер IGH в уже существующую петлю, помещая его в привилегированное контрольное положение, что позволяет ему оказывать широкое воздействие на десятки генов одновременно», — объясняет доктор Анна Онсинс, первый автор исследования.
Любопытно, что большинство генов, на которые воздействует энхансер, изначально не были неактивными. Энхансер IGH просто повышает их активность. Этот биологический нюанс может объяснить, почему одна и та же транслокация может иметь разные последствия в зависимости от типа клеток или стадии развития. Активируются только те гены, которые уже были активны. Полученные результаты могут привести к разработке новых стратегий выявления мантийноклеточных лимфом на ранних стадиях. «Поскольку энхансер в основном активирует гены, которые уже были активны в самой первой В-клетке, подвергшейся обмену, эпигенетическое профилирование клеток из группы риска может выявить опасные комбинации до появления мантийноклеточной лимфомы», — объясняет доктор Бикман.
В дальнейшем авторы исследования планируют изучить, как именно недавно выявленные гены способствуют возникновению и развитию лимфомы. Понимание и, в конечном счёте, устранение последствий хромосомной транслокации может привести к разработке более эффективных и долгосрочных методов лечения мантийноклеточной лимфомы и других видов рака, вызванных обменом хромосомами.
Дополнительная информация: Анна Онсинс и др., Транслокации могут вызывать изменения в экспрессии множества генов в регуляторных областях, охватывающих целые плечи хромосом, Nucleic Acids Research (2025). DOI: 10.1093/nar/gkaf677
фото: Модифицированные клетки мантийноклеточной лимфомы. Источник: Розер Заурин/Центр геномной регуляции